郭、云、程三家老爷于保镖途中被杀，廿年后，青城派托长风镖局保镖，遭程采玉以镖局「四不保」的原则拒绝。郭旭带同神仙居的楚楚为好友邓忍贺寿，期间遇上云三盗宝，让他逃脱；郭旭离开邓府后，又遇到青城八子袭击。

青城派道长向郭旭托镖，要他把一个锦盒送回青城山。锦衣卫指挥使翁泰北调查有人夜闯邓府盗宝一案，并要邓忍请郭旭从旁相助。郭旭向采玉查问程铁衣近况；铁衣在采玉劝说下出席商六之子的满月宴，但拒绝重返长风镖局。

辛力当街杀人，遭锦衣卫怀疑是邓府一案的窃贼，郭旭解围。郭旭派人冒小彭王爷之名向胭脂订酒，却被胭脂识破，她往找郭旭摊牌。邓忍把妻子翁惜珠的翡翠娃娃掉包，送予楚楚。小彭王爷为邓忍安排寿宴，胭脂带著酒前来。

云三和楚楚得到翡翠娃娃，连夜离开京城。胭脂掳走邓忍，采玉猜出是其所为，郭旭找封平劝说胭脂放人，结果却令三人的关系变得更尴尬。天幽帮找到邓忍，要他交出翡翠娃娃，待郭旭和采玉来营救时，邓忍已被天幽帮带走。

采玉代惜珠以翡翠娃娃与天幽帮交换邓忍，对方却发现那是赝品，郭旭发难救出邓忍，其后与采玉分析是邓忍把翡翠娃娃掉包。云三遭四川唐门暗算中毒，欲根据翡翠娃娃上的经文疗毒，但不懂梵文，只好折返京城找郭旭帮忙。

惜珠命锦衣卫抓胭脂来为胁持邓忍一事道歉，胭脂随锦衣卫往邓府，掌掴惜珠，锦衣卫将其打伤及扣押。封平得知胭脂随锦衣卫离去，闯入邓府大闹，削断惜珠头发并带走胭脂。泰北得悉，下令拘捕封平及胭脂，郭旭上门调解。

郭旭为胭脂和封平与泰北雄辩，得采玉出主意，终摆平事件。天幽帮要云三交出翡翠娃娃，辛力义助云三，更护送他与楚楚赶返京城。泰北派人逼问邓忍，得知翡翠娃娃在楚楚手上。邓忍遭惜珠软禁，遂使计暗中通知郭旭。

郭旭探望邓忍，得知翡翠娃娃送给了楚楚，并答应邓忍托镖，在找到楚楚后将她安全送出京城。辛力带云三、楚楚到长风镖局，云三道出楚楚身分，辛力愿意为楚楚逼毒。锦衣卫上门表示铁衣被抓，郭旭心急欲救，被采玉阻止。

胭脂欲去邓府报仇，封平阻止，两人起争执。天幽帮帮主司马潇出关，声言要得到翡翠娃娃令武功更进一层。采玉代郭旭去见泰北，以一番巧言说服对方释放铁衣。郭旭发现采玉多年来辛苦撑起镖局，决定挑起镖局的重担。

邓忍反抗惜珠，宣泄长期积压的不满。云三双手因毒而残，郭旭等人好言相劝。胭脂夜访镖局，误会郭旭与采玉在一起，妒忌离去，翌日更离开京城。郭旭把托镖钱退还邓忍，说出楚楚身分，邓忍仍委托他护送楚楚到云家庄。

天幽帮以为翡翠娃娃在辛力手上，要他交出，辛力因元气尚未恢复，不敌被擒。胭脂为辛力出头，却不敌天幽帮，时铁衣来到，救下辛力和胭脂。少林寺藏经阁住持觊觎翡翠娃娃，向郭旭探口风，郭旭与采玉同感此次出镖困难。

铁衣把伤重的辛力带回镖局，郭旭向小彭王爷取来药材，救辛力一命。郭旭想到让楚楚扮成辛力，找人把她和云三送出城，而铁衣是最佳人选。郭旭决定亲自请铁衣帮忙，与此同时，惜珠私自调动锦衣卫夜袭镖局，欲生擒楚楚。

郭旭和铁衣终于和好，与此同时，锦衣卫夜袭镖局，辛力、云三、商六等人奋力迎战，最后云三力战而亡。辛力猜测镖局遇袭与锦衣卫有关，采玉本欲隐瞒郭旭，却在小彭王爷和泰北来到镖局时，声称怀疑袭击者是锦衣卫。

胭脂在酒馆遇上封平，两人惊闻长风镖局被夜袭，即时赶返京城。泰北责惜珠私自调动锦衣卫。郭旭等人办妥云三丧事后即出镖，小彭王爷亲自送行，楚楚化装成采玉通过锦衣卫搜查，随镖队安全出城。惜珠接报采玉尚在镖局。

惜珠手下从镖局带走采玉，采玉遭惜珠软禁。封平和胭脂回到京城，得知郭旭等人已出镖，封平决追上镖队。郭旭接到通知采玉被胁持，赶回营救；胭脂料想事情与锦衣卫有关，决夜探邓府。邓忍欲偷放采玉，但采玉拒绝离去。

郭旭根据采玉留下的提示，判断她被胁持的事与惜珠有关。胭脂夜探邓府，与锦衣卫收买的江湖人物大打出手，遭重创，郭旭赶到将她救下，其时邓忍劝服采玉乘乱与他一同回去镖局。锦衣卫袭击镖队，封平赶到相助铁衣等人。

郭旭和采玉猜出惜珠想藉调虎离山杀楚楚；泰北亲到镖局为采玉被胁持的事向郭旭道歉，被看穿真正用心。邓忍在胭脂酒坊向胭脂倾吐心事并喝醉，后被带回邓府；酒醒后，泰北向邓忍谎称因为翡翠娃娃，邓家有被诛九族危机。

七星堡为了翡翠娃娃，向镖队下战帖，封平代表镖队闯七星剑阵，差点败于阵内之际，郭旭和采玉赶到，在采玉提示下，郭旭和封平联手破阵。邓忍再次仿造了翡翠娃娃，并追寻镖队下落，期间遇上辛力，两人一同寻找镖队。

胭脂遇上四川唐门的人，她担心镖队安危。郭旭等人在路上遇到佯装劫镖的邓忍，在辛力说服下，郭旭终于答应让邓忍同行。邓忍设宴款待镖队众人，尽管郭旭、采玉等人小心翼翼，并有胭脂暗中提醒，但镖队中仍有人中毒。

华山派和唐门以采玉要胁郭旭交出翡翠娃娃，胭脂闯入，众人乘乱救下采玉，胭脂却中了唐门的毒。胭脂负伤逃走，郭旭追上，胭脂让他看身上刺青，此时封平取得解药来到。胭脂在郭、封二人哀求下服下解药，封平之后离去。

胭脂向郭旭说出梦境，之后决心去找封平，把下半辈子交给他。封平在酒馆喝得烂醉如泥，胭脂找至，对他悉心照顾，并要求他减少喝酒，封平却误会胭脂同情自己，把她气走。泰北派出的锦衣卫以商六的妻儿来要胁商六合作。

封平担心胭脂为郭旭做傻事，往找她。少林寺藏经阁长老截击镖队，被郭旭等人打退。胭脂赢下天幽帮的赌坊，改名胭脂赌坊，天幽帮总护法要与她对赌，若她输了，要做天幽帮帮主司马潇的侍妾。惜珠追上镖队，找楚楚谈话。

惜珠要邓忍跟她回去遭拒，又无法要回翡翠娃娃，结果被气走。胭脂赌输给天幽帮总护法，此时封平来到，把胭脂赢回。商六先后向采玉及郭旭打探翡翠娃娃所藏之处，郭旭斥其出卖镖局，商六羞愧，终说出被锦衣卫要胁的事。

司马潇为了带走胭脂而挑战封平的十二把飞刀，封平输掉，胭脂无奈随司马潇离去。郭旭为商六的事飞鸽传书予小彭王爷，小彭王爷命泰北护送商六的家人回家，却示意翡翠娃娃一事公事公办，泰北决定亲自出马追赶镖队。

封平遇到带著大队人马的泰北，得知他们要追赶镖队。邓忍送楚楚护身宝甲，楚楚拒收，邓忍表白心迹。泰北找到镖队，要郭旭交出楚楚及翡翠娃娃遭拒，双方大打出手，铁衣带采玉、楚楚、邓忍、商六突围，直奔往梅家庄。

采玉等人被锦衣卫追上，封平赶到相救。郭旭赶往梅家庄与众人会合，途中被一高手所截，要他交出第十三尊翡翠娃娃。胭脂被司马潇的徒弟袭击，司马潇相救并发现胭脂中毒。泰北派人潜入梅家庄打探镖队虚实，被铁衣发现。

郭旭主张尽快离开梅家庄，却因有内伤而遭铁衣、采玉反对。冷一夫抢走青城八子所托的铁蛋，郭旭猜测铁蛋是第十三尊翡翠娃娃。司马潇要劫翡翠娃娃，关心郭旭的胭脂要求同往。郭旭等人从秘道离开梅家庄，终抵达云家庄。

郭旭把翡翠娃娃交给云五，众人获云五设宴款待，却不敢畅饮。云五说出追寻翡翠娃娃的原因，泰北率锦衣卫至，郭旭请求宽限一天才将翡翠娃娃归还。一夫参透了铁蛋的秘密；云五向郭旭和铁衣坦承曾修练翡翠娃娃上的武功。

司马潇对胭脂说出自己的身世，并追问她与郭旭、封平的相识经过。司马潇答应胭脂不与长风镖局动手相搏，却率众到云家庄要云五交出翡翠娃娃，云五拒绝，面对郭旭等人，司马潇下令血洗云家庄，胭脂选择站在郭旭一方。

（大结局）郭旭、铁衣等与天幽帮大战，胭脂被司马潇所擒，更遭震断心脉，郭旭、封平怒把司马潇杀掉。泰北带翡翠娃娃回京，一夫出现，被认出是郭旭、铁衣、云五的杀父仇人，三人合封平、辛力之力杀掉一夫，为父报仇。